Фильм «Тупой и еще тупее тупого: Когда Гарри встретил Ллойд» переносит зрителей в прошлое, чтобы показать легендарное знакомство двух вечных неудачников. Гарри Дэйн и Ллойд Крисп, выросшие в полной изоляции от общества, вынуждены идти в школу. Их первая встреча на улице, закончившаяся комичным столкновением, предвещает череду нелепых ситуаций.
Эль Вудс — это ходячее воплощение стереотипа: ослепительная блондинка, президент женского клуба, мисс Июнь и счастливая подруга самого популярного парня университета. Её мир рушится, когда Уорнер Хантингтон III, мечтая о серьёзной карьере, разрывает отношения, считая Эль недостаточно серьёзной для будущего в законе.
Кэнди и Лонни Ирл живут страстной любовью, скрытой за семью печатями: она замужем за Роем, он — женат на Дарлен. Их хрупкое равновесие рушится, когда судьба сводит всех четверых в одной машине. По приказу Роя, который хочет выиграть приз на конкурсе грузовиков, компания отправляется в долгое путешествие из Арканзаса в Рено, штат Невада.
Уэйн Фрост — отец, чья жизнь прошла в дороге, и он почти не видел, как растёт его сын Чарли. Их отношения далеки и наполнены взаимным непониманием. Роковая автомобильная авария разрывает привычный уклад, но судьба дарует Уэйну шанс вернуться — в самой неожиданной и хрупкой форме. Очнувшись в снежном комке, он обнаруживает, что может двигаться, говорить и помнит всё, что было важно.