Действие разворачивается в том же мрачном будущем, где люди с генетическими мутациями, наделёнными сверхспособностями, живут на окраине общества, вынуждены браться за любую нелегальную работу. После событий первой части социальное напряжение лишь обостряется, а появление «робопсов» — машин, созданных для поддержания порядка, — ставит под вопрос само выживание этой группы.
30 сентября 1998 года. Молодая женщина Клэр Редфилд возвращается в Раккун-Сити — город, который она покинула в детстве после трагической гибели родителей. Воспоминания о приюте, спонсируемом корпорацией Umbrella, сменяются мрачной реальностью: бывший градообразующий гигант ушёл, а местные жители ведут себя странно, словно поражены некой болезнью.