Ночь в музее 2 продолжает историю неудачливого охранника Ларри, который, пытаясь спасти своих необычных друзей — оживших экспонатов Музея естественной истории, — случайно переносит их в грандиозные залы Смитсоновского института в Вашингтоне. Там компания исторических персонажей, от Теодора Рузвельта до древних римлян и ковбоев, сталкивается с циничной загадкой, угрожающей их существованию.
После того как он пятнадцать лет назад дал показания против коррумпированного полицейского, Рик Джармин вынужден жить по программе защиты свидетелей ФБР под вымышленной личностью. Его тихое существование рушится, когда из тюрьмы выходит тот самый наркобарон, жаждущий отомстить «стукачу». В это же время Рик, совершенно случайно, сталкивается на улице с Мэриэнн Грэйвз — женщиной, которую он...