Американская Мэри — это психологический хоррор, исследующий тёмные стороны человеческой натуры и пределы профессиональной этики. Главная героиня, Мэри Мейсон, — талантливая, но безнадёжно бедная студентка медицинского факультета, мечтающая стать хирургом. Её жизнь разворачивается на фоне скудных будней, неоплаченных счетов и отчаяния, когда обычная подработка кажется единственным выходом.
В маленьком провинциальном городке, затерянном среди американских просторов, завязывается странная и страстная история. Местная девушка, мечтающая о чём-то большем, встречает загадочного бродягу, чьё прошлое окутано тайной. Их внезапное влечение друг к другу кажется единственным светом в обыденной жизни.
Действие разворачивается в колоритном, но мрачном приморском городке Луна-Бей, куда съезжаются всевозможные отбросы общества. После наступления темноты улицы захватывает «Племя» — новая банда вампиров, чья бесшабашная жестокость не знает границ. Их появление нарушает хрупкое равновесие между миром людей и скрытой нечистью.