Джек, главный герой, намеренно разыгрывает сумасшествие, чтобы проникнуть в закрытую психиатрическую клинику и спасти свою сестру Лилли, которая после неудачной попытки самоубийства оказалась там на принудительном лечении. Вскоре брат и сестра понимают, что учреждение — не просто больница, а настоящий полигон для чудовищных опытов под руководством странного и безжалостного врача.
Действие разворачивается в унылом будущем, где мощный Альянс контролирует внутренние планеты, а на дальних окраинах галактики царит хаос и свобода. Бывший солдат сопротивления Малколм «Мал» Рейнолдс теперь командует устаревшим транспортом «Серенити», скитаясь между мирами и выполняя любые подработки, чтобы держать корабль на плаву и команду — на хлебе.