Хатч — человек, который стёрся. Он живёт в пригороде, работает аудитором, воспитывает дочь, а его брак давно перешёл в режим тихого согласия. Его миром правят скучные отчёты и вечерние посиделки на диване. Но один вечер всё меняет: в дом врывается группа грабителей, безжалостно обыскивающая квартиру и забирающая ценный браслет с рук его маленькой дочки. Это становится последней каплей.
Ночь в музее 2 продолжает историю неудачливого охранника Ларри, который, пытаясь спасти своих необычных друзей — оживших экспонатов Музея естественной истории, — случайно переносит их в грандиозные залы Смитсоновского института в Вашингтоне. Там компания исторических персонажей, от Теодора Рузвельта до древних римлян и ковбоев, сталкивается с циничной загадкой, угрожающей их существованию.