После выхода на свободу главный герой, отбывший срок за преступление, в которое его втянули, пытается начать жизнь с чистого листа. Но прошлое не отпускает: его тут же вербуют для рискованной операции, где нужно сыграть роль «пешки» в сложной партии между разными силами. Впереди — серия опасных встреч, предательств и столкновений, где каждый шаг может стать последним.
Второй фильм трилогии Сэма Рейми продолжает историю Питера Паркера, который, несмотря на суперсилы, сталкивается с обычными человеческими проблемами: финансовыми трудностями, ухудшением учёбы и охлаждением отношений с Мэри Джейн. Его друг Гарри Осборн, сын умершего норман Осборна, винит в гибели отца Человека-паука и становится его личным врагом.