Спокойное утро на мосту Тобина в Бостоне резко обрывается жестоким терактом. Среди бесчисленных автомобилистов, оказавшихся в ловушке, — ветеран Эрик Дэниелс и его младшая сестра Мэдди. Вскоре все они превращаются в заложников хорошо организованной группы террористов, чьи требования и мотивы остаются скрытыми. Для Эрика, привыкшего к дисциплине и ответственности, бездействие не вариант.
2006 год. Спецагент правительства США Леон С. Кеннеди, знакомый зрителям по многочисленным играм серии, оказывается в эпицентре нового кризиса. Его миссия по расследованию хакерской атаки на высшие государственные структуры резко меняется, когда в самом Белом доме происходит внезапный и жуткий прорыв T-вируса, превращающий людей в агрессивных зомби.