Действие разворачивается в мрачных улицах Лос-Анджелеса, где полицейское управление сталкивается с серийным убийцей, чьи методы невероятно жестоки и расчетливы. Расследование поручено необычной паре: суровому, молчаливому и досконально знающему восточные боевые искусства детективу Джеку Коулу и его новому напарнику, жизнерадостному и острослову Джиму Кэмпбеллу.
«Другие 48 часов» — это прямое продолжение культового фильма 1982 года, где вновь объединяются неугомонный мошенник Регги Хэммонд (Эдди Мерфи) и уставший от жизни полицейский Джек Кэтц (Ник Нолти). Действие переносится в мрачные и дождливые улицы Сан-Франциско, где пара вынуждена вступить в опасную игру с загадочным наркобароном.