Анимационный сериал переносит зрителей в колоритный современный Лондон, где в старом, но уютном доме по адресу улица Далматинцев, 101, живёт необычная семья. Во главе стоит энергичный отец-далматинец Дуг и его подруга Делайла, которые воспитывают сорок шесть своих щенков — сорок четыре дочери и два сына, Дилана и Долли.
Маленький городок в США окутывает странная и жуткая волна насильственных смертей. Очевидцы сообщают о неописуемых созданиях, похожих на гигантских медуз с когтями, которые нападают из ниоткуда. Героям предстоит осознать ужасающую правду: они оказались в центре изощрённой охоты. За их жизнями охотится некий пришелец, для которого этот мир — просто тропа для сафари, а люди — всего лишь дичь.