Действие разворачивается в Швейцарии на заре XIV века, в период ослабления власти Священной Римской империи. На политической арене усиливаются новые силы, и к власти рвётся австрийская династия Габсбургов, чьи амбиции простираются далеко за альпийские предгорья. Их приход знаменует собой время тирании, тяжёлых поборов и попрания древних вольностей швейцарских земель.
Спустя годы Индиана Джонс, всё такой же неутомимый искатель приключений, оказывается втянут в глобальный конфликт, затрагивающий ход истории. В центре событий оказывается древний артефакт — Колесо Судьбы, обладающее, по легенде, способностью манипулировать временем. Его желают заполучить силы, стремящиеся переписать прошлое в своих интересах.